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Medizin 4

Kommissarischer Direktor:
Prof. Dr. med. Karl F. Hilgers
Medizin 4, Medizinische Fakultät, Uni-Klinikum

Genetische Variation entscheidet

Forscher des Uni-Klinikums Erlangen entschlüsseln wichtigen Mechanismus, durch den Nierenkrebs entstehen kann

An Nierenzellenkarzinomen erkranken jährlich etwa 15.000 Menschen in Deutschland. Begrenzte Therapiemöglichkeiten und eine hohe Sterblichkeitsrate kennzeichnen fortgeschrittene Stadien dieser Form des Krebses. Forschern des Uni-Klinikums Erlangen ist es nun gelungen, einen Mechanismus zu entschlüsseln, der beim Entstehen und Voranschreiten der Krankheit eine wichtige Rolle spielt.

In der menschlichen DNA gibt es Sequenzen, die sich von Person zu Person unterscheiden, sogenannte genetische Variationen. In einer groß angelegten Studie haben Dr. Johannes Schödel und Dr. Steffen Grampp von der Medizinische Klinik 4 - Nephrologie und Hypertensiologie (Direktor: Prof. Dr. med. Kai-Uwe Eckardt) des Uni-Klinikums Erlangen die Funktion einer solchen Variation charakterisieren können, die das Risiko, an einem Nierenzellenkarzinom zu erkranken, um bis zu 30 Prozent erhöht. Diese genetische Variation liegt auf dem Chromosom 8 in der Nähe des wichtigen Onkogens MYC. Onkogene sind Teile des Erbgutes, die das Tumorwachstum fördern können. Das Besondere an dieser Entdeckung: Die Variation liegt in einer nichtkodierenden Region zwischen zwei Genen, also zwischen den Bereichen der menschlichen DNA, die die proteinkodierenden Erbinformationen tragen. Diese Regionen sind bisher nur wenig untersucht, denn bisher standen vor allem die proteinkodierenden Regionen im Fokus der Wissenschaft. Wie die genetischen Abweichungen das Risiko, am Nierenzellenkarzinom zu erkranken, beeinflussen, war bisher nur wenig verstanden.

Bestimmte Faktoren fördern das Wachstum von Tumoren

Die Ergebnisse der aktuellen Studie zeigen, dass die Variationen auf dem Chromosom 8q24.21 an einer Stelle liegen, an der sogenannte Transkriptionsfaktoren binden können. Diese Faktoren sind Proteinkomplexe, die die Expression bestimmter Gene regulieren. In den meisten Nierentumoren liegen Mutationen vor, die zu einer Stabilisierung der sogenannten Hypoxie induzierbaren Transkriptionsfaktoren (HIF) führen. Diese sind eigentlich für die Anpassung der Zellen und des Körpers an Sauerstoffmangel verantwortlich, sind aber im Rahmen des Nierenkarzinoms auch an Tumorwachstum beteiligt und charakteristisch für dieses Krankheitsbild. Die beobachteten Variationen führen dazu, dass HIF unterschiedlich stark an die nichtkodierende Region auf 8q24.21 bindet, die die Variationen enthält. Dieser Unterschied führt dazu, dass die Expression des Onkogens MYC verschieden stark stimuliert wird. Für MYC ist bekannt, dass es in vielen Tumoren wachstumsfördernde und den Stoffwechsel betreffende Signalwege beeinflusst. Charakterisierend für die genetischen Variationen ist, wie der weitere Verlauf der Untersuchungen zeigte, dass sie Zugänglichkeit der DNA und Aktivität der nichtkodierenden Region in den Nierenkrebszellen beeinflussen. "Neben der eigentlichen Regulation von MYC durch HIF fanden wir allerdings auch erstaunlich, dass diese Bindestelle nur in Zellen aktiv ist, die aus dem Tubulussystem der Niere stammen, und die HIF-abhängige MYC Regulation damit zelltypabhängig ist", sagt Dr. Johannes Schödel, Leiter der Studie. Das Tubulussystem ist eine röhrenförmige Struktur im Nierengewebe, das für die Urinproduktion wichtig ist und von dem die meisten Nierenkarzinome ausgehen.

Die Ergebnisse zeigen damit, inwiefern genetische Variationen das Krankheitsbild Nierenzellkarzinom beeinflussen und bieten erstmalig eine funktionelle Erklärung hierfür. Die Zeitschrift Nature Communications hat die Ergebnisse der Uni-Klinikums-Wissenschaftler und ihrer Kooperationspartner an der Universität Oxford um Prof. Sir Peter Ratcliffe in der aktuellen Ausgabe veröffentlicht: DOI: 10.1038/NCOMMS13183

Quelle: FAU-Forschung Nr. 68/2016

Weitere Informationen:

Dr. Dr. Johannes Schödel
Telefon: 09131 85-39560
E-Mail: johannes.schoedelatuk-erlangen.de

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