Genetik und Pathophysiologie proteinurischer Nierenerkrankungen

Medizin 4

Direktor:
Prof. Dr. med. Mario Schiffer

Unsere Arbeitsgruppe interessiert sich für den genetischen Hintergrund proteinurischer Nierenerkrankung und dafür, wie genetische Ursachen die Signalwege in Podozyten beeinflussen.

Proteinurie beschreibt den Zustand des Plasmaproteinverlustes über den Urin. Proteinurische Nierenerkrankungen werden in glomeruläre oder nicht glomeruläre Formen unterteilt, je nachdem, ob ein Proteinverlust über die glomeruläre Filtrationsbarriere auftritt oder auf eine beeinträchtigte Reabsorption von gefiltertem Protein durch den proximalen Tubulus zurückzuführen ist.

Glomeruläre Formen werden durch eine Beeinträchtigung der glomerulären Epithelzellen, der Podozyten, entweder als primäre Podozytopathie oder als Folge externer Faktoren verursacht. Primäre Podozytopathien haben häufig einen genetischen Hintergrund mit Mutationen, die die Funktion von Strukturproteinen der Filtrationsbarriere oder von Proteinen beeinflussen, die an der Regulation des Aktin-Zytoskeletts beteiligt sind. Sekundäre Ursachen (die auch einen genetischen Hintergrund haben können) sind Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes mellitus oder Adipositas sowie Funktionsstörungen des Immunsystems.

In interner Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Michael Wiesener und dem Institut für Humangenetik setzen wir Whole Exome Sequencing ein, um die zugrundeliegenden genetischen Ursachen bei unseren lokalen Patienten mit proteinurischen Nierenerkrankungen zu identifizieren, und verwenden von Patienten stammende Primärzellen, um die zellulären Effekte der identifizierten Kandidatenvarianten zu analysieren.

In diesem Zusammenhang konzentrieren wir uns hauptsächlich auf den Wnt / β-Catenin Signalweg, einen Signalweg, der primär für die embryonale Entwicklung essentiell ist, aber in Podozyten und tubulären Zellen bei zellulärem Stress (wie Proteinurie) als Schutzmechanismus reaktiviert wird. Eine aufrechterhaltene Wnt / β-Catenin-Aktivierung ist jedoch schädlich für die Nierenfunktion und treibt die zelluläre Dedifferenzierung und das Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankung voran. Wir wollen die zugrundeliegenden Mechanismen verstehen und erfahren, wie wir diese modifizieren können, um das Fortschreiten der Krankheit zu lindern. Zu diesem Zweck verwenden wir Zellkulturmodelle sowie Zebrafisch- und Maustiermodelle.

magi2a-Knock-out-Zebrafische entwickeln eine primäre Podozytopathie mit Verschmelzung der Fußfortsätze (A) und weisen ein Ganzkörperödem (B) auf, beides vergleichbar mit Befunden bei menschlichen Patienten mit MAGI2-Mutationen. (C) MAGI2 (grün) und β-Catenin (magenta) interagieren miteinander und kolokalisieren daher teilweise an der Podozytenzellmembran (weißes Überlappungssignal).
 
Arbeitsgruppenleiter
Dr. med. Tilman Jobst-Schwan
Visitenkarte
Doktoranden

Thi Hai Yen Hagn
Louis Rhode
Andreas Vierling

Technische Mitarbeiter

Cathiana Kolb
Susanne Rößler